[讨论] 功能内稳态

刘承宜

内稳态是生理学的古老概念。

本人将内环境稳定发展成为功能稳定（function-specific homeostasis, FSH）。

在现代生物学的范畴，功能的载体就是蛋白质。功能的稳定意味着相关蛋白质的某种稳定。

附录一是今天的Science对Bemporad等人（2008）工作的评论，可以用来注解功能稳定性。

附录一 Close Enough

The classical view that protein function is associated with a well-defined three dimensional fold has been eroded, slightly, by the discoveries that intrinsically disordered proteins do exist and that disorder might play an important role in protein interactions. Catalysis would seem more structurally demanding. Although it is increasingly recognized that dynamics contributes to enzyme activity, most would have assumed that this occurs in the context of a folded protein; nevertheless, catalytic activity has been observed in an engineered enzyme with molten globule properties, where activity is apparently coupled to substrate-induced folding. Bemporad et al. show that the partially folded Sulfolobus solfataricus acylphosphatase is active and that this does not derive from a global substrate-induced folding. Molecular dynamics simulations revealed that an ensemble of partly folded molecules is characterized by substantial structural flexibility of the catalytic region; the remainder of the protein forms a scaffold that restricts the conformational space of the flexible region so that in a large fraction of the ensemble, residues important for catalysis remain close together. The authors suggest that scaffold regions in proteins might allow functional regions to mutate without compromising overall stability, thus facilitating the evolution of new activities. It remains to be seen if this is a rare case or whether catalysis in the absence of well-defined folded structure is a more common but underappreciated enzyme property

Bemporad F, Gsponer J, Hopearuoho HI, Plakoutsi G, Stati G, Stefani M, Taddei N, Vendruscolo M, Chiti F. 2008. Biological function in a non-native partially folded state of a protein. EMBO J. 2008 May 21;27(10):1525-35.  As structural flexibility is known to be required for enzyme catalysis and pattern recognition and a significant fraction of eukaryotic proteins appear to be unfolded or contain unstructured regions, biological activity of conformational states distinct from fully folded structures could be more common than previously thought. By applying a procedure that allows the recovery of enzymatic activity to be monitored in real time, we show that a non-native state populated transiently during folding of the acylphosphatase from Sulfolobus solfataricus is enzymatically active. The structural characterization of this partially folded state reveals that enzymatic activity is possible even if the catalytic site is structurally heterogeneous, whereas the remainder of the structure acts as a scaffold. These results extend the spectrum of biological functions carried out in the absence of a folded state to include enzyme catalysis.

[ 本帖最后由 刘承宜 于 2008-5-30 06:45 AM 编辑 ]

刘承宜

Balch WE, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW. 2008. Adapting proteostasis for disease intervention.Science. 2008 Feb 15;319(5865):916-9.  The protein components of eukaryotic cells face acute and chronic challenges to their integrity. Eukaryotic protein homeostasis, or proteostasis, enables healthy cell and organismal development and aging and protects against disease. Here, we describe the proteostasis network, a set of interacting activities that maintain the health of proteome and the organism. Deficiencies in proteostasis lead to many metabolic, oncological, neurodegenerative, and cardiovascular disorders. Small-molecule or biological proteostasis regulators that manipulate the concentration, conformation, quaternary structure, and/or the location of protein(s) have the potential to ameliorate some of the most challenging diseases of our era.

[ 本帖最后由 刘承宜 于 2008-5-30 06:44 AM 编辑 ]

刘承宜

将FSH建立在蛋白质内稳态（proteostasis, PS）基础上，就可以利用生命科学研究PS的成果来研究稳定FSH的因素。

内质网是影响PS的关键细胞器。能够防止内质网应激的因素就可以稳定FSH。

分子伴侣或热休克蛋白（heat shock protein, HSP）是稳定PS的关键分子。有利于产生HSP的因素可以稳定FSH。目前发现，高温或桑拿可以产生HSP，因此，有利于稳定FSH。从这个角度可以建议运动员桑拿来保持运动水平。

刘承宜

交易是通过货币系统来实现的。以前是依靠单一货币——美元来实现国际交易。现在这种单一货币系统已经动摇，向一揽子货币过渡。这是一种交易内稳态品质升高的一种表现，稳定的表现从单一货币——美元的稳定过渡到实质性的交易稳定。

刘承宜

PPARδ介导了耐力功能，激活PPARδ的药物（附录一）或引入持续表达PPARδ的基因（附录二）可以大大增强耐力内稳态的品质

附录一 研究发现让身体达到锻炼效果的新药物
http://bbs.tiyuol.com/viewthread ... a=page%3D1#pid31487

附录二 马拉松老鼠
http://www.people.com.cn/GB/keji/1057/2738909.html
http://biology.plosjournals.org/ ... ournal.pbio.0020294

[ 本帖最后由 刘承宜 于 2008-8-12 05:31 PM 编辑 ]

刘承宜

与热休克蛋白维护蛋白质功能内稳态一样，下面的研究表明，白藜芦醇维护基因的功能内稳态。

http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=3&age=0
科学家在试图理解白藜芦醇（一种红酒中的含量很少的成分）能提高实验小鼠的健康和寿命的机制中找到了理解衰老的新的观点，他们相信染色体完整性会随着年龄的增加而被破坏，而白藜芦醇可以通过激活sirtuin蛋白而恢复染色体的完整性。该项研究发表在周三网络版的细胞杂志上，工作是哈佛医学院的David Sinclair领导的小组完成的。这是生物学家的部分成果，即努力理解白藜芦醇和其他控制生物细胞代谢环境，就像脂肪的代谢以及对胰岛素的反应，它们的作用机制。研究人员正着手弄清这些药物的作用原理以及怎样去控制它们，希望可以开发出抵御疾病和延缓衰老的药物。Sinclair共同创立的 Sirtris公司正在开发一些白藜芦醇类似物，这些化合物更适合作为药物因为它们可以在更低的剂量激活sirtuin蛋白。在本月初，其中一个化合物已经在细胞代谢杂志上发表了，它和白藜芦醇一样能使高脂饮食的小鼠不变的肥胖，而且提高他们在踏车中的耐力。

虽然sirtuin蛋白被寄予很大的希望，可是问题还远没有解决，白藜芦醇是一个功能强大的药，有多种作用，但是只有一部分作用是通过sirtuin蛋白途径实现的，因此激活该蛋白的药物也许就不能被当作很好的药物用在人的身上，尽管白藜芦醇在老鼠中的作用比较确切。新的研究关注对染色体的维修和保养，染色体是组成基因组的巨大的 DNA分子。每个细胞都有6英寸长的DNA压缩在核内，它们构成20000对左右在人体中行驶功能的基因。每个细胞按照其类型必须不间断地产生这些需要的基因，而且剩下的基因必须关闭以避免混淆。sirtuin的正常作用是终止细胞所必须抑制的基因，它使染色质紧密包裹这样细胞就不能接触到下面的基因，染色质是包裹DNA的材料，不过sirtuin还有另一个关键作用，它在突发情况下被激活，如染色体DNA链断裂，然后sirtuin被招募到该断裂位点将其重新连接。在这补救过程中，它还留有一个尾巴，也就是它所抑制的基因可能又重新发挥作用，引起伤害反应。

Sinclair博士和他的同事提示这有可能是小鼠（可能也是人）衰老的一个根本原因，sirtuin的基因抑制作用早在上世纪八十年代就被研究酵母的生物学家发现，酵母是一个经典的实验用有机物。麻省理工学院的Sinclair博士和Leonard Guarente博士在1997年发现了sirtuin可以修复某酵母些种类的基因组损伤，同时也就提高了酵母细胞的寿命。不过这种损伤机制并不存在哺乳动物细胞内，因此产生了为什么某些特殊的sirtuin蛋白是有益的迷团。Sinclair的新报道显示sirtuin蛋白在更高等有机体中保留了其基因修复功能，但是主要针对的是不同类型的基因组损伤（染色质断裂），这个报道如果其得到证实的话就会解决上面的问题。爱因斯坦医学院Jan Vijg博士在细胞杂志上作出评论：这些实验“出色地证实”sirtuin在哺乳动物中就像在酵母中一样发挥作用。他在电子邮件中写到，现在的问题是 sirtuin是否在哺乳动物中是前长寿因子。

萨克生物研究所的生物学家Ronald Evans说，这个新的报道另人振奋，但是并没有证明sirgtuin蛋白的重新定位是衰老的原因。利用缺失sirtuin的基因工程小鼠可以显示其过早老化的特征，就像Sinclair预测的那样。Sinclair博士同意他还没有证明sirtruin在衰老中的作用，他说：“我们非常小心避免说这是衰老的原因，但是依据已有的每一个证据我们都能知道这不是一个坏的假设。”Evans博士提出利用缺失sirtuin基因的小鼠进行式样是个不错的方案，但是它们很小的时候就死了，Sinclair博士说，他每天服用大剂量的白藜芦醇，因为他和其他人早在五年前就发现其能激活sirtuin，他说：“我仍在服用并且感觉很好，但是在我这个年纪说我还年轻太为时过早了。”

深入的调查可以用resveratrol[Title/Abstract] AND sirtuin[Title/Abstract]查阅PubMed

[ 本帖最后由 刘承宜 于 2008-12-9 10:44 PM 编辑 ]

刘承宜

http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=1&age=0

许多肿瘤细胞的一个显著特点是它们染色体内的DNA是全部混乱的。包含一个或多个基因的大块DNA已经破裂并重新插入到它们染色体的不同地方

从纽约时报获得的科技消息：这些重排可能消减细胞的调节系统，特别是一个重排将基因切成两半，或者把基因从控制细胞活动的DNA区域分离出来。
由休斯顿贝勒大学医学院的Oliver A. Hampton 和Aleksandar Milosavljevic领导的研究者近来比较了一类乳腺癌细胞和正常细胞的基因。他们发现157个重排，报道在最新一期的基因研究上。
这图表概括了他们的结果。环绕外环的圆形显示了人类23条染色体。在第三环，那些蓝色的线显示内部重排，在同一染色体内伸展的DNA被从一个地点一到另一个地点。在靶心，那些红色的线，指示DNA从一个染色体到另一个染色体的。
其中有一重排分裂了被称为RAD51C，这一基因是有关修复一些严重的染色体断裂的，这些DNA的双链都被损坏。研究者提议，双链的损伤中断修复可能是所有其他重排的主要原因。

[ 本帖最后由 刘承宜 于 2008-12-29 01:00 AM 编辑 ]

刘承宜

【bio-news】DNA本身的结构基因
http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=1&age=0

基因组：保持队形

过去以来，科学家很奇怪在DNA中所存在的既不编码蛋白质但功能上很重要的部分区域中，有些序列从未受到进化的修改。位于马利兰州Bethesda的国家人类基因研究所的Elliott Margulies和马赛诸塞州波士顿大学的Thomas Tullius认为，那是因为进化倾向于保护DNA的结构。上述两位研究者的同事也持此观点。

在其凹槽和物理排列方面，DNA螺旋可以有微妙的结构变化，从而可以影响蛋白与之结合的程度。通过对36个不同的物种的部分DNA结构进行比较，研究小组统计出约有12%的人类基因组是保守的 ----这是基于序列保守所统计出的数字的两倍。该方法应该可以帮助确定新的具有重要生物学功能的非编码区。

bing2008

人在受惊之后身体又恢复到正常状态的过程是内稳态的一个例子.内稳态是身体内部能保持一定的动态平衡,即不管外部环境如何变化,一个生物体的体内环境总保持稳定.人体器官的功能在一定程度上也遵循着自己的“潜规则”，默默的发挥着自己的作用。

刘承宜

一“酸”之差让尼古丁爱上大脑
http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... +%B0%B1%BB%F9%CB%E1

如果尼古丁像喜欢大脑受体那样爱上肌肉受体，那么只需一根烟就可以让你毙命。如今，科学家终于搞清了这种分子为何如此挑剔——这一发现为解决吸烟成瘾的问题带来了曙光。

尼古丁（或是任何一种分子）如果想要与它的受体相互结合，这两种物质之间必须要形成化学键，即分子要携带相反的电荷，同时还要具有受体的结合位点，从而最终形成了一副“骨架”。尽管尼古丁在大脑以及肌肉中的受体几乎是一样的——尼古丁携带一个正电荷，而这两种受体则都携带一个负电荷，但为什么只有大脑受体喜欢尼古丁，而肌肉受体却唯恐避之不及呢？这里面一定有其他的解释。

经过十多年的研究工作，美国帕萨迪纳市加利福尼亚理工学院的化学家Dennis Dougherty和他的同事终于找到了问题的答案——所有的差别都是由一个简单的氨基酸造成的。在“骨架”的附近，大脑受体具有一个赖氨酸分子，而肌肉受体则具有一个甘氨酸分子。那么赖氨酸分子到底产生了什么样的作用呢？研究人员发现，它改变了大脑受体“骨架”的形状，使它的负电荷能够更加有效地接近尼古丁分子，这一过程即人们所说的阳离子—派交互作用。Dougherty表示：“经过改造的‘骨架’使尼古丁感到很舒服。”Dougherty和同事在本周的英国《自然》杂志网络版上报告了这一研究成果。

而对于肌肉受体的“骨架”而言，它能够完美地转化为已知的乙酰胆碱分子。当Dougherty的研究小组将肌肉受体的甘氨酸替换为赖氨酸后，肌肉受体便能够像乙酰胆碱那样“拥抱”尼古丁了。幸亏这一切没有真的发生在人体中，并未参与此项研究的美国爱荷华州Grinnell学院的化学家Mark Levandoski这样说道。吸烟能够迅速引发反常的收缩从而麻痹肌肉，这会使一些人感到呼吸急促。Levandoski表示：“如果尼古丁能够像点燃乙酰胆碱那样唤醒我们的肌肉，那可真是一个大麻烦。”

科学家暂时只能推测大脑受体和肌肉受体为什么具有如此大的差别。目前，Dougherty和他的实验室打算确定其他尼古丁类受体和药物的结合是否也存在阳离子—派交互作用。Dougherty指出，搞清尼古丁受体家族中的结合交互作用不但能够帮助人们戒烟，同时还可以为早老性痴呆症、孤独症、帕金森氏症以及精神分裂症的治疗提供新的方法。

原文
Xiu X, Puskar NL, Shanata JA, Lester HA, Dougherty DA. 2009. Nicotine binding to brain receptors requires a strong cation-pi interaction. Nature. 2009 Mar 26;458(7237):534-7.
http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature07768.html

刘承宜

新发现：尿液中的前列腺癌标记
http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... &ppg=1#13889212

新一期Nature刊发了一篇前列腺癌最新分子标记的文章（附件），该研究成果为快速检测前列腺癌提供了新线索。

一直以来，临床肿瘤医生们在前列腺癌的诊治过程中备受打击，他们往往能轻易地诊断出前列腺癌患者，却无法诊断出该患者是恶性前列腺癌还是良性前列腺癌，这往往导致恶性前列腺癌患者丧失了最佳治疗的机会。而美国密歇根大学这项新的研究成果有助临床肿瘤医生走出这个困境。

这一项目是密歇根大学，霍华休斯医学院的研究者最新的研究成果。研究者对前列腺癌样品中的代谢物所做的一项系统分析，他们发现一个问题：肌氨酸（包括肌肉在内的很多生物组织中的一种常见氨基酸）在侵略性前列腺癌中含量显著升高。

值得关注的是，肌氨酸在男性前列腺癌患者的尿样中可检测出来。这一发现使得肌氨酸成为前列腺癌诊断的一个候选生物标记。

更令人振奋的是，用遗传技术将甘氨酸生成肌氨酸的酶定向剔除，小鼠动物实验发现，剔除了生成肌氨酸的酶将大大降低前列腺癌的恶性程度，这说明肌氨酸在癌细胞转移中可能扮演重要角色，因此肌氨酸通道可能成为前列腺癌的新治疗靶位。

刘承宜

土壤的功能
http://www.agu.org/pubs/crossref/2009/2008GB003250.shtml
在全球各地，土壤将氨基酸转化为更小分子的功能都是相似的。

Soil is the same all around the world — at least in terms of its capacity to break down certain nutrients. Davey Jones of Bangor University in Gwynedd, UK, and his colleagues reached this conclusion after analysing soil samples collected at 40 locations around the globe, from the Arctic to the equatorial zone to Antarctica.

The researchers found that all of the soil samples contained similar concentrations of amino acids. And, when maintained at the same conditions, microbes resident in the different samples all broke down amino acids at roughly the same rate. The results suggest that even though global ecosystems are complex and distinct, soil microbes are similar in their ability to convert amino acids into smaller molecules.

原文
Jones, D. L., K. Kielland, F. L. Sinclair, R. A. Dahlgren, K. K. Newsham, J. F. Farrar, and D. V. Murphy (2009), Soil organic nitrogen mineralization across a global latitudinal gradient, Global Biogeochem. Cycles, 23, GB1016, doi:10.1029/2008GB003250.
Understanding and accurately predicting the fate of carbon and nitrogen in the terrestrial biosphere remains a central goal in ecosystem science. Amino acids represent a key pool of C and N in soil, and their availability to plants and microorganisms has been implicated as a major driver in regulating ecosystem functioning. Because of potential differences in biological diversity and litter quality, it has been thought that soils from different latitudes and plant communities may possess intrinsically different capacities to perform key functions such as the turnover of amino acids. In this study we measured the soil solution concentration and microbial mineralization of amino acids in soils collected from 40 latitudinal points from the Arctic through to Antarctica. Our results showed that soil solution amino acid concentrations were relatively similar between sites and not strongly related to latitude. In addition, when constraints of temperature and moisture were removed, we demonstrate that soils worldwide possess a similar innate capacity to rapidly mineralize amino acids. Similarly, we show that the internal partitioning of amino acid-C into catabolic and anabolic processes is conservative in microbial communities and independent of global position. This supports the view that the conversion of high molecular weight (MW) organic matter to low MW compounds is the rate limiting step in organic matter breakdown in most ecosystems.

刘承宜

多巴胺神经元的复杂性（Dopamine neuron complexity）
http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature08028.html
Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals
脑底部的多巴胺神经元是正常运动行为的关键，它们的损失会导致帕金森氏症等疾病。然而，多巴胺神经元的活性与身体运动无关，而是与奖励事件有关。最近的理论表明，多巴胺神经元作为一个同质的功能集团通过与奖励相关的信号来引导运动学习。现在，用对“正”刺激和“负”刺激做出巴甫洛夫条件反射的猴子所做的一项研究表明，多巴胺神经元比这一模型所暗示的异质性要更强一些。位于脑中稍有不同的区域中的不同类别的多巴胺神经元，对愉快的和不愉快的刺激有特定反应，对与这些事件相关的诱发刺激也有特定反应。这表明，多巴胺神经元在学习控制中的参与情况要更为复杂，它们所编码的信号也要比简单的奖励更为微妙。（Letter p. 837）

刘承宜

视觉对于目标的选择性（Selective viewing）
Neural mechanisms of rapid natural scene categorization in human visual
cortex
人对于快速发现他们视野中自己感兴趣的目标的存在非常熟练。在对健康志愿者所进行
的一项功能性磁共振成像研究中，研究人员给这些志愿者提供一系列照片，要他们从中
找出人物或汽车来，研究结果反映了视觉系统是怎样做到这一点的。人的大脑会快速判
断视野中任何地方是否有与自己正在试图完成的任务（不管这种任务是什么）有关的目
标，即便这些目标并不在视觉直接观察的区域内。有趣的是，该证据表明，与我们主观
上所体验到的对于外部世界的一种完全的内部再现相反的是，真实世界景观的神经再现
仅限于那些与正在发生的行为直接相关的目标。（见附件）